而对活体进行钙成像，则是一次随机的尝试，没成想“无心插柳柳成荫”。他从钙成像里面发现，轴突球状体的两端信号是不同的。
“当然，我的第一反应是自我怀疑，反复试了好多次，最后终于确定这是一个真实存在的现象。这让我觉得特别神奇，随后就接着往下做了。”他说。
他继续表示：“另一个重要转折点是和计算生物学背景的 Tom 以及 Robert 的合作。我是生物背景，对于计算毫无感觉。但是我每天去跟他们聊天、看他们写代码，最后他们终于做出了轴突电位传导的模型，完美地解释了我们的实验现象，也让我理解了为什么轴突球状体会影响动作电位的传导。”
从那时起，面对手里的实验结果，他基本能从理论上对其进行解释，也大概知道会看到怎样的现象。
他表示：“也是从这里开始，内心才真的有做项目的感觉。但是仅仅观察和解释现象还远远不够，还得提供实验证据来证明因果性，这时就得调控轴突球状体这一病理。”
然而，当时的他既没办法在体外模拟这个病理，也没办法做高通量实验。唯一的办法就是给小鼠包上病毒，一个靶点一个靶点地试。每个基因做出病毒之后，再对小鼠进行感染，然后还得等待 3 个月左右，这样一来光一个基因就得耗时大半年。
为了找到调控的靶点，3 年时间试了 20 多个靶点。“就是不分白天黑夜地做。还记得，有一天半夜我终于在显微镜下看到了明显的现象，当时第一个想法就是哇我应该能毕业了。”他说。
而从得到大部分的实验结果、到论文的发表，又花费 5 年左右。期间，他反复地改稿，也反复地被拒。连续几次把故事推倒重写，直到更换思路之后才有了现在的论文。
他继续说：“在这个过程中，我的两位共同一作张孟阳博士和佟磊博士也补充了更多的数据。最难忘的事情，应该就是导师 Jaime 决定舍弃其他靶点的结果，只留下 PLD3 来讲现在的故事。”
之前他们投稿的论文版本，除了 PLD 靶点之外还有好几个其他基因。但是，投稿了几年都没有送审。事实证明，导师的这个决定反而效果更佳，即用更少的数据来增加故事的线性。
“这个决定里面的智慧，将来也会一直给我带来启发：那就是虽然实验科学应该拿出数据，但并不是数据越多，就更容易讲好故事。”袁鹏表示。
（来源：Nature）
回国工作后，他将继续寻找更有效的调控轴突病变的靶点。而这需要针对病变发生过程进行全面、细致的描述，从而寻找可能的调控位点。
另外，他也会更深入地理解这一病变对于神经信号的扰乱。之前的研究结果表明，轴突球状体会使神经信号延迟或丢失，这给他带来一个很有意思的提示：对于时间精度要求很高的神经系统功能，可能对于轴突球状体的病变也会特别敏感。
那么与大脑记忆相关的“活动重现“（replay）现象，可能就是一类对时间精度要求极高的现象；记忆障碍恰好又是阿尔茨海默病中最早出现的症状之一。基于此，他希望以轴突球状体作为干预手段，去研究时间精度对于记忆形成的作用，以便从记忆形成的过程中挖掘一些新知识。
参考资料：
1.Yuan, P., Zhang, M., Tong, L. et al. PLD3 affects axonal spheroids and network defects in Alzheimer’s disease. Nature612, 328–337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05491-6
（来源：Nature）
