Mol Psychiatry︱复旦袁鹏/谢芳团队揭示血浆神经丝轻链蛋白作为阿尔茨海默病生物标记物中的性别差异

背景

  近年来，血液学诊断标志物在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断中发挥着越来越重要的作用。血浆神经丝轻链蛋白（Neurofilament light chain, NfL）作为一种能够直观反映神经元损伤程度的非侵入性生物标志物，被认为是分级评估AD严重程度、动态监测病情进展的有力工具。然而，NfL的临床应用仍缺乏统一标准阈值。性别作为影响AD发生发展的重要因素，是设定NfL阈值时需考虑的关键因素，但现有关于AD患者血浆NfL水平性别差异的研究数量有限，且结论也存在矛盾，更少有研究探讨性别是否影响血浆NfL水平与疾病严重程度的关系。

论文概要

近期，复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授与华山医院核医学/PET中心谢芳教授团队在Molecular Psychiatry在线发表题为“Plasma neurofilament light reflects more severe manifestation of Alzheimer’s disease in men”的研究论文，首次系统揭示血浆NfL水平与AD临床表现之间存在显著的性别差异，并通过多队列来源的数据验证了这一结论。

结果分析与阐述

研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）和中国临床前阿尔茨海默病研究（CPAS）队列展开系统分析。首先利用ADNI的860例受试者数据展开分析。采用拟合线性混合效应模型，在控制年龄、教育程度、ApoE-ɛ4基因型、BMI和个体差异的混杂因素后发现：与女性相比，随着血浆NfL水平升高，男性表现出更严重的认知功能障碍。而在其他生物标志物如p-tau181和GFAP中并未观察到相同的性别影响模式。

随后，研究团队探究了性别是否改变血浆NfL水平与AD相关神经病理学表现之间的关联。经研究发现，男性患者的海马体积萎缩和脑葡萄糖代谢下降的程度与血浆NfL水平升高的相关性显著强于女性。研究团队进一步采用偏最小二乘分析（Partial Least Squares，PLS）方法，整合认知量表、MRI和PET成像数据以及脑脊液β-淀粉样蛋白和tau蛋白等可用的生物标志物数据，构建AD进展的综合评分，发现男性血浆NfL含量增加与预计AD进展之间的相关性显著强于女性（图1）。

图1.随着血浆NfL水平升高，男性较女性表现出更严重的AD相关神经病理学表现

进一步对ADNI队列的随访测量数据展开纵向分析发现，NfL水平升高不仅与男性认知功能下降的速度加快相关，还意味着更高的痴呆转化风险。Bootstrap重抽样Cox模型结果进一步证实，同等NfL增幅下，男性转化为痴呆的风险显著高于女性。且这一差异随年龄增长而加剧，在老年人群中尤为突出（图2）。

图2 血浆NfL水平升高预示着男性患AD的风险更高

为了验证结果的普适性，团队还对中国临床前阿尔茨海默病研究（C-PAS）队列的619例受试者、以及另一份含86例受试者的公开数据集进行了重复分析，得出一致结论：在NfL升高的情况下，男性比女性表现出更显著的认知下降、海马体积萎缩及脑容量减少，这表明该性别差异在不同种族和人群中均具有稳定性和一致性。

结论与讨论

该研究首次明确指出，相同水平的NfL升高对男性AD患者的负面影响显著高于女性，涵盖认知功能恶化、脑结构损伤、脑代谢下降以及痴呆转化风险增加。这一发现提示，在利用NfL进行AD诊断与风险评估时应充分考虑性别因素，并推动建立性别特异的NfL参考阈值，以避免低估男性患者的病情。研究团队推测，这种差异可能与神经炎症反应、血脑屏障功能以及NfL代谢的性别差异有关。未来深入探讨这些机制，有望揭示AD发病过程中的新的性别依赖性生理和病理机制，并为个体化诊疗提供理论依据。

专家点评

中国人民解放军第三军医大学神经内科副教授王俊：血浆神经丝轻链蛋白（Neurofilament light chain, NfL）作为一种神经元损伤标志物，被广泛用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期诊断和痴呆发生的预测。近日，复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授团队和复旦大学华山医院PET中心谢芳教授团队合作在MP上发表最新成果，发现在AD患者中血浆NfL水平竟存在性别差异，且血浆NfL水平预测疾病进展速度方面也存在性别差异，同等血浆NfL增幅下，男性的脑萎缩及认知下降速度较女性更快。该发现一方面提醒我们，今后在以血浆NfL构建疾病早诊或预测模型时需考虑到性别差异；更为重要地，在病理机制和干预方面，提示男性和女性AD患者中导致认知障碍发生的病理生理因素多样且存在差异（如既往报道的卵泡刺激素等），进一步揭示这些性别差异性因素对AD的精准诊疗具有重要意义。此外，血液标志物检测规范（如采血部位、受试者的准备、样品处理和转运等）也是标志物临床应用前需关注和解决的关键问题，亟待建立统一的操作规范。

作者简介

复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授和复旦大学华山医院核医学/PET中心谢芳教授为本文的共同通讯作者，复旦大学中山医院神经内科主治医师程小芹、复旦大学脑科学转化研究院博士生王正弘、复旦大学华山医院PET中心博士生何坤及武汉大学中南医院神经内科主治医师夏盈峰为本论文共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划、上海市基础研究试点项目-复旦大学、上海市级科技重大专项、临港实验室、上海自然科学基金重大项目等支持。

原文链接: 10.1038/s41380-025-03149-z