破解又一阿尔茨海默病风险基因！袁鹏团队联合华山医院郁金泰团队首次揭示MS4A6A可能是调控小胶质细胞干预AD的理想靶点

复旦大学脑科学转化研究院袁鹏团队与附属华山医院郁金泰教授团队于2025年8月29日于Molecular Neurodegeneration杂志在线发表题为：MS4A6A/Ms4a6d deficiency disrupts neuroprotective microglia functions and promotes inflammation in Alzheimer’s disease model的研究成果。通过73万人的遗传大数据分析结合基因编辑动物模型，首次揭示MS4A6A/Ms4a6d 能对小胶质细胞保护性功能与促炎功能两方面同时进行精确调控。该发现挑战了传统相关性研究中对MS4A6A促进阿尔茨海默病（AD）发展的猜想，为开发新一代AD治疗药物开辟全新路径。

AD是最常见的痴呆类型，当前治疗策略的临床获益仍十分有限。不同人种的队列研究中，MS4A6A基因多态性被证实与AD发病风险和AD相关脑区萎缩程度相关。AD患者体内MS4A6A表达水平上调，且表达水平与临床神经病理学的严重程度呈正相关。研究发现Aβ病理刺激可诱导其表达上调。该基因特异性地表达在小胶质细胞中，与小胶质细胞在AD发展中的关键作用一致，已有多个在小胶质细胞中表达的基因被确认为AD的风险因素。这些研究提示MS4A6A可能调控小胶质细胞功能，但其参与AD的具体作用机制尚未阐明。

该研究首先纳入UK Biobank，Kunkle阶段1研究及FinnGen联盟研究三个队列的数据进行全基因组关联分析的荟萃分析，全面评估MS4A6A多态性与AD风险之间的关联。文章不仅复现了既往已报道过的风险位点，还发现了四个新的风险位点rs638872、rs2243987、rs592496和rs646924。同时首次识别出一个新的保护性位点rs114844671。该研究通过单位点基因编辑证实MS4A6A的保护性变异与基因的表达量呈正相关，说明MS4A6A遗传多态性主要通过调控基因表达水平来影响AD发病风险。

此外，该研究发现疾病相关的MS4A6A突变与脑脊液生物标志物Aβ₄₂的水平变化相关，选择性地影响AD相关病理，而没有涉及到其他神经退行性标志物。这与既往在人类iPSC模型和动物模型体内的结果相一致，MS4A6A基因可能通过影响淀粉样蛋白相关病理来调节AD的发病机制。

作者首次构建了Ms4a6d（MS4A6A的鼠同源基因）缺失的APP/PS1小鼠模型，并利用高分辨率显微镜、生物化学分析及行为学检测手段，系统评估了其病理变化。在Ms4a6d缺失的APP/PS1小鼠中，小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块的包裹和吞噬能力均显著减弱，两种功能障碍的协同作用导致斑块负荷增加、结构松散以及突触损伤加重。包裹能力的降低并不是因为淀粉样沉积周围的小胶质细胞数目减少，而是由于斑块周围小胶质细胞的突起无法完成正常的特化过程所导致。Ms4a6d缺失通过解除对NF-κB信号通路的抑制，刺激炎症小体NLRP3信号通路，显著加剧了小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症反应。Ms4a6d 敲除可加剧神经元轴突球状体病变和突触丢失，导致小鼠认知障碍。在人类小胶质细胞系中过表达MS4A6A可促进与斑块反应相关的基因表达，并抑制炎症相关通路的激活。

图3 本文中提出的MS4A6A调控小胶功能的总结

该研究对于"MS4A6A表达升高促进AD进展"的传统假说提出了挑战，表明AD患者体内观察到的表达增加可能是代偿性的保护作用。这项工作提示MS4A6A的激活可能是理想的调控小胶功能靶点，相较于当前靶向TREM2（仅改善吞噬功能）或CSF1R（导致免疫抑制）的策略，激活该靶点可同步优化小胶质细胞的保护性功能与炎症调控功能，为AD干预策略提供了潜在靶标。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13024-025-00887-0