《Science Bulletin》| 郁金泰、袁鹏团队揭示FAM171A2控制内皮细胞自噬流及血脑屏障的生理功能

【引言】

复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队与脑科学转化研究院袁鹏研究员团队合作，揭示了内皮细胞中FAM171A2蛋白通过调控自噬体-溶酶体融合、维持血脑屏障完整性的新机制。该研究警示，非特异性抑制FAM171A2作为神经退行性疾病的治疗策略可能存在潜在风险。相关成果以“Endothelial FAM171A2 is required for maintaining autophagy flux and blood-brain barrier integrity”发表于《Science Bulletin》期刊，韩思达、丁宁为论文共同第一作者，郁金泰、袁鹏、汪婷婷为共同通讯作者。

【研究亮点】

1. 定位发现：FAM171A2在内皮细胞中定位于内体、自噬体和溶酶体，是调控自噬体与溶酶体融合的关键分子。

2. 机制突破：FAM171A2通过促进STX17在囊泡上的招募，维持SNARE复合物形成及自噬流通畅。

3. 功能警示：内皮细胞特异性敲除Fam171a2导致血脑屏障渗漏，伴随血管周围星形胶质细胞活化，提示非特异性抑制该基因存在潜在风险。

【研究背景】

2020年，该团队在《科学进展》（Science Advances）发表研究，首次发现FAM171A2基因是PGRN的关键调节因子，其功能性多态性与阿尔茨海默病、帕金森病和额颞叶痴呆等神经退行性疾病的发病风险显著关联，确立FAM171A2为神经退行性疾病防治的潜在新靶点^[1]。2025年，团队在《科学》（Science）杂志上发表了最新成果。研究发现神经元中的FAM171A2可促进病理性α-突触核蛋白的摄取与传播^[2]。因此，抑制该蛋白被认为可能具有治疗价值。然而，全身性敲除Fam171a2会导致小鼠胚胎致死，提示该基因具有重要的生理功能。值得注意的是，FAM171A2除在神经元中高表达外，在血管内皮细胞中同样表达丰富，但其在内皮细胞中的功能此前从未被研究。

【成果简介】

研究团队首先发现，FAM171A2蛋白在内皮细胞中广泛定位于内体、自噬体和溶酶体等囊泡结构。为探究其功能，团队构建了内皮细胞特异性敲除Fam171a2的小鼠模型。

敲除Fam171a2基因后，细胞自噬过程出现障碍——自噬体无法与溶酶体有效融合，导致垃圾蛋白（如p62）堆积。机制研究发现这一障碍源于囊泡上STX17蛋白的减少。STX17正是自噬体与溶酶体融合的关键“拉手”。回补STX17可部分恢复自噬功能并减少细胞凋亡。

在活体小鼠中，内皮细胞特异性敲除Fam171a2导致血脑屏障渗漏：注射的荧光染料从血管内快速外渗到脑组织中。同时紧密连接蛋白减少，内皮细胞凋亡增加，血管周围的星形胶质细胞也被激活。

以上发现提示：虽然此前团队在《科学》杂志上报道抑制神经元中的FAM171A2具有治疗帕金森病的潜力，但非特异性、全身性地抑制该基因可能因破坏内皮细胞自噬和血脑屏障而带来不良后果。未来应探索细胞类型特异性的调控策略。

【图文导读】

图1. FAM171A2调控内皮细胞自噬流并维持血管屏障完整机制图

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927326006018

【作者简介】

郁金泰，复旦大学附属华山医院神经内科教授、主任医师，博士生导师，长期从事神经退行性相关疾病的防诊治临床和基础研究工作，主要研究成果发表在Science、Nature Human Behaviour、Nature Aging、Nature Mental Health、Lancet Neurology等。

袁鹏，复旦大学脑科学转化研究院青年研究员，博士生导师，主要研究方向为解读神经群体对于认知功能的编码，以及在脑疾病中神经编码的异常，主要研究成果发表在Science、Nature、Nature Methods、Nature Communications、Neuron等。

[1] Xu W, Han SD, Zhang C, et al. The FAM171A2 gene is a key regulator of progranulin expression and modifies the risk of multiple neurodegenerative diseases. Sci Adv 2020;6:eabb3063.

[2] Wu KM, Xu QH, Liu YQ, et al. Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson's disease. Science 2025;387:892-900.